• La investigación sobre el coronavirus está cayendo en las mismas trampas que retrasaron los esfuerzos para desarrollar un medicamento contra el ébola.
  • Se está produciendo un frenesí de investigación, pero la mayoría de los primeros estudios son pequeños y limitados. Los primeros meses de esta crisis han aportado pocos hallazgos claros sobre los tratamientos y mucha confusión.
  • Muchas pruebas en curso de Covid-19 no tienen brazos de placebo. Algunos han argumentado que no es ético retener un tratamiento que podría ayudar a los pacientes.
  • Ese mismo argumento se utilizó en el brote de ébola de 2014. Se desarrolló mal, y la investigación tardó varios años en encontrar medicamentos que funcionaran contra el virus. Una medicina que atrajo la atención masiva después de curar a un paciente de ébola resultó ser en gran medida ineficaz.
  • Hay un puñado de pruebas de alta calidad que han tenido éxito en el reclutamiento de pacientes. Podrían establecer un camino para la investigación.

El doctor Kent Brantly estaba en lo que supuso que era su lecho de muerte. Con su salud deteriorándose rápidamente por una infección de ébola que contrajo trabajando en Liberia, llamó a su esposa para despedirse.

Pero en la última noche de julio de 2014, Brantly recibió una infusión de un medicamento experimental llamado ZMapp. El primer estadounidense en infectarse con el Ébola comenzó a recuperarse. A los pocos días pudo caminar y continuó mejorando.

ZMapp parecía una cura milagrosa para este brote mortal. La recuperación de Brantly atrajo una gran cantidad de atención de los medios; tanto para él como para ZMapp. Unos meses más tarde, apareció en la portada de Time como uno de los «Ebola Fighters» y como la persona del año de la revista.

Los años que siguieron fueron una lección de humildad en la lucha contra el ébola. ZMapp, apodado el «suero secreto» para el ébola, resultó no ser un gran avance o incluso un tratamiento efectivo. Pero llevó cinco años generar datos de calidad que mostraran que otros medicamentos eran mejores.

En los meses posteriores a la recuperación de Brantly, los investigadores discutieron sobre cómo diseñar estudios, mientras que el virus continuó causando estragos. Para cuando los grupos de salud mundiales acordaron una estrategia de prueba, la epidemia había disminuido. No había suficientes personas para realizarlas.

El ébola regresó en 2018

Se necesitó un segundo brote importante de Ébola, en 2018, para finalizar la investigación con una prueba que comenzó en pocos meses para explorar varias opciones de tratamiento. Encontró que otras dos drogas eran mucho mejores para prevenir la muerte que ZMapp.

Ahora, con millones de infectados por el nuevo coronavirus en el mundo, la pregunta es: ¿aprendimos lo suficiente del ébola para hacerlo mejor esta vez?

Si bien es temprano en el brote, los signos iniciales no son esperanzadores. Hay una gran cantidad de investigaciones en curso, pero la mayoría de los estudios carecen de rigor para determinar si un medicamento ayuda a los pacientes. Eso lleva a un vacío de datos de calidad sobre qué tratamientos podrían funcionar contra el coronavirus.

«Tampoco aprenderemos lo suficiente de este», dijo Derek Lowe, un veterano investigador de medicinas. «Somos seres humanos, así que haremos esto una y otra vez».

Cómo ZMapp demostró la necesidad de ensayos controlados aleatorios

Poco después de que Brantly se recuperó, en 2014, se produjo un debate sobre los próximos pasos para ZMapp.

Los investigadores reflexionaron sobre si era ético realizar un estudio que comparara al ZMapp con un placebo durante una epidemia. ¿Era justo retener una cura potencial de algunos pacientes críticos? Los defensores dijeron que esa era la única forma de saber si el medicamento realmente funcionaba.

Estaba fuera de la periferia del mundo de la investigación ir en contra de los placebos. Los principales investigadores de enfermedades infecciosas, incluidos Peter Piot, que ayudó a descubrir el ébola, y David Heymann, ahora asesor de la Organización Mundial de la Salud, argumentaron que un ensayo en el que algunos pacientes no recibirían ZMapp no sería ético.

Los investigadores no deberían «insistir obstinadamente en las reglas de oro que se desarrollaron para diferentes entornos y propósitos», escribieron junto con más de una docena de otros expertos en una carta publicada en The Lancet, una importante revista médica.

El debate continuó, incluso cuando los casos de ébola comenzaron a bajar. Para febrero de 2015, medio año después de la recuperación de Brantly, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos habían comenzado un ensayo controlado aleatorio de ZMapp en EU y Liberia.

Incluso entonces, grupos prominentes resistieron. Médicos sin Fronteras «se resistió» a participar en el ensayo, ya que solo la mitad de los participantes recibió ZMapp. El NIH detuvo prematuramente el estudio a finales de 2015, inscribiendo a menos de la mitad de los 200 participantes seleccionados a medida que el brote disminuía. Los resultados no fueron concluyentes.

Cuando el Ébola reapareció en 2018, los investigadores realizaron un ensayo que probó cuatro medicamentos, incluido ZMapp. Si bien nadie recibió un placebo, el diseño permitió a los científicos comparar los medicamentos entre sí. Encontraron un resultado claro: los investigadores recomendaron abandonar ZMapp, encontrando que otros dos tratamientos son mejores que el llamado suero secreto.

«La conclusión es que no tenemos datos confiables»

La investigación de medicamentos para el Covid-19 está llegando a algunos de las mismas trampas que obstaculizaron el progreso temprano en la búsqueda de un tratamiento para el ébola.

Han pasado aproximadamente cuatro meses desde que el mundo vio los primeros casos de Covid-19, la enfermedad causada por el coronavirus. Y un enjambre de actividades de investigación hasta el momento no ha dado casi ningún resultado significativo sobre un tratamiento.

«La conclusión es que no tenemos datos confiables», dijo en un seminario web Martin Landray, profesor de la Universidad de Oxford, y que ahora lidera la investigación de Covid-19 en el Reino Unido. «Muchas personas tienen opiniones, pero nadie tiene conocimiento, al menos en la actualidad».

Eso no es por falta de intentos. Hay 1,200 ensayos en curso de Covid-19 en todo el mundo y más de 260 medicamentos en desarrollo, según Informa Pharma Intelligence. Sin embargo, los diseños de la mayoría de estos estudios prácticamente aseguran que no nos dirán nada significativo sobre si un tratamiento en particular realmente está ayudando a los pacientes.

¿Qué necesitan hacer los científicos para encontrar una cura viable al coronavirus?

Los científicos saben lo que se necesita para ejecutar una prueba de medicamentos de alta calidad. El ensayo debe incluir suficientes pacientes para que sus conclusiones sean significativas. Los pacientes deben ser asignados al azar para recibir los tratamientos que se están probando o un placebo. Por último, tanto médicos como pacientes deberían ignorar cuál reciben.

La mayoría de los ensayos farmacológicos con coronavirus no alcanzan este nivel de rigor. Alrededor del 20% de los estudios que han finalizado o están inscribiendo pacientes cumplen con este requisito, al igual que el 40% de los ensayos planeados para comenzar pronto, dijo Ann Meeker-O’Connell, vicepresidenta de Vertex Pharmaceuticals, en un seminario web reciente.

Las pruebas rigurosas pueden demorar varios meses en establecerse, un marco de tiempo que es un gran inconveniente en una pandemia. Pueden verse obstaculizados por reglas complejas, procedimientos y procesos de recolección de datos que gobiernan un espacio altamente regulado. Sin embargo, incluso con estas dificultades, siguen siendo el camino más eficiente hacia datos de calidad.

«Necesitamos ensayos clínicos grandes, aleatorios y bien controlados», dijo Fergus Sweeney, líder de la Agencia Europea de Medicamentos, el equivalente europeo de la FDA de EU. «Son esenciales para proporcionarnos la evidencia para avanzar en el desarrollo de medicamentos COVID-19».

Se suponía que la necesidad de realizar ensayos controlados aleatorios durante los brotes era una dura lección aprendida del ébola. Si bien ese es el tipo de estudio que Landray está realizando en el Reino Unido, es una excepción más a la regla para la investigación de Covid-19.

Los estudios de baja calidad están reclutando a un gran número de pacientes y compitiendo entre sí.

Edward Cox, un alto funcionario de la FDA, lideró el argumento de que los ensayos que comparaban los medicamentos contra el ébola con los placebos eran «esenciales» para obtener respuestas en 2014.

Cox ahora es vicepresidente de la compañía de biotecnología Regeneron, donde está haciendo el mismo argumento para el Covid-19: si queremos averiguar qué medicamentos funcionan y evitar perder tiempo, dinero y esfuerzo en aquellos que no lo hacen, nosotros tenemos que establecer estudios diseñados adecuadamente.

«De acuerdo con este objetivo debemos evitar el uso de grandes cantidades de medicamentos en investigación, de tal manera que nos permita conocer y comprender si el medicamento proporcionó beneficios, no tuvo ningún efecto o daño», dijo Cox. «Es crítico que resolvamos esto».

Algunos de los estudios de tratamiento de coronavirus más grandes no producirán resultados definitivos debido a la forma en que están diseñados.

Gilead Sciences, una de las biotecnologías más grandes del mundo, diseñó dos ensayos para probar remdesivir, un medicamento antiviral experimental.

Uno de los estudios, para pacientes con casos moderados de Covid-19, comparará remdesivir con el cuidado estándar para el coronavirus. Pero es de etiqueta abierta, lo que significa que los pacientes y los médicos saben si están recibiendo remdesivir o no. Esto aumenta el potencial de resultados sesgados.

El segundo estudio de Gilead, en pacientes gravemente enfermos, no tiene un brazo de control. Todos recibirán remdesivir. Y la biotecnología ha aumentado enormemente el objetivo de inscripción para ese estudio, de 400 pacientes a 6,000.

«Lamento si estaba desarrollando una terapia y realmente desea probar la eficacia de manera controlada», escribió el analista de biotecnología de Baird Brian Skorney, «Gilead ahora tomará a sus pacientes».

En un comunicado, Gilead dijo que decidió no comparar remdesivir con un placebo en sus ensayos porque otros ensayos ya lo estaban haciendo y porque tenía una capacidad limitada para fabricar el placebo. La compañía dijo que amplió la prueba para recopilar más datos sobre remdesivir y dar a más personas acceso al tratamiento experimental.

Si bien los estudios de Gilead sobre remdesivir tienen inconvenientes, el NIH está ejecutando una versión de prueba con un mejor diseño. Debería arrojar datos a finales de mayo que puedan decir si remdesivir ayuda a los pacientes.

Walid Gellad, director del Centro de Políticas y Prescripción Farmacéutica de la Universidad de Pittsburgh, dijo que es una preocupación legítima que el torrente de estudios compita por el mismo grupo de pacientes, lo que hace que sea más difícil encontrar suficientes personas para probar todos los medicamentos.

E incluso si es poco probable que se acaben los pacientes con Covid-19 en el corto plazo, un alto funcionario de la FDA advirtió que existe el riesgo de quedarse sin investigadores y tiempo.

El caso de la hidroxicloroquina

Quizás en el paralelo más cercano a ZMapp, la hidroxicloroquina se ha transformado de un medicamento genérico oscuro a un nombre familiar. El presidente Donald Trump ha promocionado su potencial para cambiar el juego en la lucha contra el coronavirus. Ya aprobado para tratar la malaria, el lupus y la artritis, también se puede recetar por otros motivos, si creen que ayudará al paciente. Pero estos pacientes no generarán ningún dato, dejando un vacío de evidencia.

Los investigadores planean inscribir a 200,000 personas en más de 100 estudios que prueban estas píldoras contra la malaria, informó el reportero del Wall Street Journal, Jared Hopkins. Estos investigadores tienen que competir entre sí para inscribir pacientes.

Puede ser un desafío difícil convencer a los pacientes de que se inscriban en un estudio si existe el riesgo de que no reciban el medicamento.

El doctor David Boulware ahora enfrenta ese desafío. El médico de enfermedades infecciosas está llevando a cabo dos estudios controlados con placebo de hidroxicloroquina en la Universidad de Minnesota. Durante semanas, ha estado luchando para reclutar pacientes, con una meseta de inscripción en ensayos.

Él dice que muchas personas ya han tomado una decisión sobre el medicamento: o creen que funciona y sus ensayos, por lo tanto, no son éticos, o piensan que es demasiado peligroso, llegando a la misma conclusión en sus estudios.

La inscripción de los primeros 200 pacientes tomó cuatro días. Los 200 voluntarios más recientes tomaron tres semanas.

Hay razones para creer que el Covid-19 irá mejor que el ébola

Aún así, hay razones para tener esperanza después de los primeros meses de investigación sobre el coronavirus.

Una colaboración sin precedentes está ocurriendo entre las compañías farmacéuticas que generalmente se ven como rivales. El NIH ha lanzado una asociación radical con agencias gubernamentales, organizaciones sin fines de lucro y 16 compañías farmacéuticas que trabajan juntas para acelerar la investigación sobre tratamientos y vacunas.

La Fundación Bill y Melinda Gates está trabajando con compañías farmacéuticas para abrir sus laboratorios y compartir recursos internos. Un grupo de especialistas en procesamiento de datos está creando una base de datos de investigación compartida que incluirá registros de salud, reclamos médicos e información demográfica de pacientes con Covid-19.

Y aunque la mayoría de los estudios en curso no producirán datos de calidad, hay algunos que sí lo harán.

Existen estudios prometedores para encontrar una cura al coronavirus

Compañías farmacéuticas como Regeneron, Roche, Novartis y otras están realizando estudios diseñados para mostrar de manera concluyente si sus tratamientos funcionan.

Y el Reino Unido está ejecutando uno de los primeros esfuerzos de investigación más prometedores, un ensayo llamado Recuperación.

En aproximadamente un mes, el estudio ha reclutado a 7,000 pacientes y tiene más de 150 hospitales trabajando juntos. Los participantes son asignados al azar para probar uno de los cinco medicamentos potenciales, todos los cuales comparten el mismo grupo de control para comparar los resultados.

«Esto demuestra que es posible realizar ensayos realmente aleatorios a gran escala con un grupo de control en el contexto de una pandemia», dijo Landray, el investigador de Oxford que ayudó a ejecutar el ensayo.

Dijo que «generaría la evidencia que los pacientes, los médicos y el servicio de salud necesitan tan desesperadamente».

En medio de una pandemia que atrae la atención del mundo, todos quieren un tratamiento lo antes posible. Pero nadie quiere terminar con otro ZMapp.

Los más de 1,000 ensayos en curso producirán un torrente de datos en las próximas semanas y meses. Algunos, como el ensayo de remdesivir de los NIH y el estudio de recuperación del Reino Unido, darán resultados de calidad que pueden guiar un camino sensible hacia adelante.

Otros serán ininterpretables, sin rigor para determinar si un medicamento ayuda o no a los pacientes. El desafío será separar lo significativo de lo que solo hace ruido.

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